今日，國家藥典委員會發(fā)布《凡例》、《微生物限度檢查法》等5份國家標(biāo)準(zhǔn)草案，如下：

• 1107微生物限度標(biāo)準(zhǔn)

• 生物制品分包裝及貯運管理

• 凡例

• 動物來源藥用輔料生產(chǎn)和質(zhì)量控制指導(dǎo)原則

• 鼠源性病毒檢查法（4.熒光定量PCR法）

 

 

各標(biāo)準(zhǔn)文件內(nèi)容如下：

 

1107 非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)

 

非無菌藥品的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)是基于藥品的給藥途徑和對患者健康潛在的危害以及藥品的特殊性而制訂的。藥品生產(chǎn)、貯存、銷售過程中的檢驗，藥用原料、輔料及、中藥提取物及中藥飲片的檢驗，新藥標(biāo)準(zhǔn)制訂，進口藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，考察藥品質(zhì)量及仲裁等，除另有規(guī)定外，其微生物限度均以本標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。

 

1.制劑通則、品種項下要求無菌的及標(biāo)示無菌的制劑和原輔料 應(yīng)符合無菌檢查法規(guī)定。

 

2.用于手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻?yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑 應(yīng)符合無菌檢查法規(guī)定。

 

3.非無菌化學(xué)藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)見表 1。

 

表1  非無菌化學(xué)藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)

 

4. 非無菌含藥材原粉的中藥制劑微生物限度標(biāo)準(zhǔn) 表 2。

 

表 2 非無菌含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)

 

5. 非無菌的藥用原料及輔料的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)見表 3。

 

表 3 非無菌藥用原料及輔料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)

 

6. 中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)見表 4。

 

表 4 中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)

 

7.有兼用途徑的制劑 應(yīng)符合各給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)。

 

8.除中藥飲片外，非無菌藥品的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)照“非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計數(shù)法（通則 1105）”檢查；非無菌藥品的控制菌照“非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法（通則 1106）”檢查。各品種項下規(guī)定的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)標(biāo)準(zhǔn)解釋如下：

 

10^1cfu：可接受的最大菌數(shù)為 20；

10^2cfu：可接受的最大菌數(shù)為 200；

10^3cfu：可接受的最大菌數(shù)為 2000：依此類推。

 

中藥飲片的的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)、耐熱菌總數(shù)及控制菌檢查照“中藥飲片微生物限度檢查法”（通則 xxx）檢查；各品種項下規(guī)定的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)及耐熱菌數(shù)標(biāo)準(zhǔn)解釋如下：

 

10^1cfu：可接受的最大菌數(shù)為 50；

10^2cfu：可接受的最大菌數(shù)為 500；

10^3cfu：可接受的最大菌數(shù)為 5000：

10^4cfu：可接受的最大菌數(shù)為 50000：依此類推。

 

9.  本限度標(biāo)準(zhǔn)所列的控制菌對于控制某些藥品的微生物質(zhì)量可能并不全面，因此，對于原料、輔料及某些特定的制劑，根據(jù)原輔料及其制劑的特性和用途、制劑的生產(chǎn)工藝等因素，可能還需檢查其他具有潛在危害的微生物。

 

10. 除了本限度標(biāo)準(zhǔn)所列的控制菌外，藥品中若檢出其他可能具有潛在危害性的微生物，應(yīng)從以下方面進行評估:

 

藥品的給藥途徑：給藥途徑不同，其危害不同；藥品的特性：藥品是否促進微生物生長，或者藥品是否有足夠的抑制微生物生長能力；

藥品的使用方法；

用藥人群：用藥人群不同，如新生兒、嬰幼兒及體弱者，風(fēng)險可能不同；

患者使用免疫抑制劑和甾體類固醇激素等藥品的情況；

存在疾病、傷殘和器官損傷；等等。

 

11. 當(dāng)進行上述相關(guān)因素的風(fēng)險評估時，評估人員應(yīng)經(jīng)過微生物學(xué)和微生物數(shù)據(jù)分析等方面的專業(yè)知識培訓(xùn)。評估原輔料微生物質(zhì)量時，應(yīng)考慮相應(yīng)制劑的生產(chǎn)工藝、現(xiàn)有的檢測技術(shù)及原輔料符合該標(biāo)準(zhǔn)的必要性。

 

 

《中國藥典》 2020 版凡例擬增修訂內(nèi)容

（見下表）

 

 

生物制品術(shù)語及名詞解釋

 

 

動物來源藥用輔料指導(dǎo)原則

 

動物來源藥用輔料系指從動物組織、器官、腺體、血液、體液、分泌物、皮、骨、角、甲等分離提取的，并經(jīng)充分安全評估的，能夠 在藥品制劑中添加使用的組分及其加工品。

 

按原材料來源分類，動物來源藥用輔料可分為牛 /羊來源和其他動物來源。按化學(xué)組成分類，動物來源藥用輔料可分為結(jié)構(gòu)明確的單一化合物（如乳糖）、多種結(jié)構(gòu)明確的單一化合物所組成的混合物（如硬脂酸）、比例和/或結(jié)構(gòu)不明確的多組分混合物（如明膠）等。按工藝制法分類，動物來源藥用輔料可分為直接由動物來源原材料制得的分離提取物（如羊毛脂）、分離提取后經(jīng)過再加工所得的衍生物（如 氫化羊毛脂）等。

 

動物來源藥用輔料通常具有一定特殊性，如原材料的易腐敗性、可能存在內(nèi)源性殘留物或外源性污染物（如蛋白、微生物、病毒、農(nóng)藥、獸藥等）、組成成分或/和組成比例不明確、特有的對人體有害成分（如朊蛋白）等，從而可能影響輔料質(zhì)量的批間一致性，甚至引發(fā)不可預(yù)測的藥品不良反應(yīng)。因此，在藥品制劑中添加使用動物來源藥用輔料時，應(yīng)充分評估風(fēng)險，明確合理性、必要性和可被替代性。

 

本 指 導(dǎo) 原 則 僅 對直接由動 物 來 源 原材料 分 離 提 取 所 得的 藥用 輔料提出相應(yīng)指導(dǎo)原則，以規(guī)范其原材料選擇、生產(chǎn)工藝和過程控制、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究、供應(yīng)商審計等環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，以便盡量降低可能存在的風(fēng)險。本指導(dǎo)原則不涵蓋非動物來源原材料制得的藥用輔料、由動物來源原材料分離提取后經(jīng)過再加工所得的藥用輔料和人源性藥用輔料。本指導(dǎo)原則非強制執(zhí)行，企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險管理的理念， 結(jié)合藥用輔料本身特性及用途開展風(fēng)險評估及風(fēng)險防控。

 

一、原材料的一般要求

 

動物來源藥用輔料的原材料應(yīng)明確供體動物的入選標(biāo)準(zhǔn)（如健康狀況、飼養(yǎng)條件等），一般應(yīng)固定來源（如牧場、飼養(yǎng)地、屠宰場等）。若發(fā)生變更，應(yīng)重新評估輔料質(zhì)量及對下游產(chǎn)品的影響。

 

動物來源藥用輔料的原材料一般應(yīng)保證動物物種或/和種群的同源性，以及取材部位（主要指組織、器官）的一致性。原材料采集后應(yīng)確定批號，并保證可追溯性。對于已確定批號的原材料，不得擅自 增加批量，并避免交叉污染。

 

藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)明確原材料供應(yīng)商資質(zhì)，并對原材料質(zhì)量保證提出控制要求，包括動物臟器提取的操作過程、臟器篩選和收集、 貯藏條件、運輸條件等。

 

作為具有較高風(fēng)險的原材料， 在使用牛/羊源性原材料進行藥用輔料生產(chǎn)和加工時，應(yīng)提供 TSE/BSE 潛在風(fēng)險聲明。牛/羊的不同組織部位具有不同 TSE/BSE 感染性，根據(jù)風(fēng)險等級，可分為：高感染性組織（如腦、脊髓、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、脊神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、腦下垂體、硬腦膜等）、較低感染性組織（如外周神經(jīng)、脾臟、淋巴結(jié)、食道、胎盤、卵巢、皮膚、肺、肝、腎、血液、奶、尿液等）和無（檢出）感染性組織（如睪丸、骨、腱、氣管、淚液等）。牛/羊源性原材料一般不得取自高感染性組織；若必須使用，應(yīng)論證該原材料在輔料生產(chǎn)加工中或相關(guān)輔料在制劑生產(chǎn)中的不可替代性，同時原材料的來 源地應(yīng)符合相關(guān)部門的管理規(guī)定。

 

注釋：TSE 為 Transmissible spongiform encephalopathies 的首字母縮寫，即可傳播性海綿體腦炎；BSE 為Bovine Spongiform Encephalopathies 的首字母縮寫，即牛海綿狀腦病。

 

二、生產(chǎn)工藝和過程控制

 

動 物 來 源 藥 用 輔料生 產(chǎn) 工 藝 和 生 產(chǎn)過程 的 微 小 變 化 可能 導(dǎo)致 輔料物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，從而影響輔料本身及下游產(chǎn)品的質(zhì)量，因此應(yīng)嚴(yán)格動物來源藥用輔料的變更管理。若生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，應(yīng)告知下游 用戶，并重新評估輔料質(zhì)量及對下游產(chǎn)品的影響。

 

1.生產(chǎn)工藝研究。動物來源藥用輔料的生產(chǎn)工藝的開發(fā)，應(yīng)考慮粉碎、提取、純化、病毒滅活、滅菌等各環(huán)節(jié)，明確工藝過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、控制方法和工藝參數(shù)，研究并確定參數(shù)范圍，經(jīng)充分驗證后，制定操作規(guī)程并嚴(yán)格執(zhí)行，以保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。對環(huán)境（如空氣、溫度等）較為敏感的動物來源藥用輔料，生產(chǎn)過程應(yīng)根據(jù)影響輔料質(zhì)量的外界因素對生產(chǎn)工藝進行控制，如中間體保存條件、 保存時間等。

 

2.外源因子的滅活/去除。動物來源原材料的殘留物及輔料生產(chǎn)過程中引入的污染物，如細菌、真菌、支原體、外源性病毒、農(nóng)藥殘留、獸藥殘留、添加劑及抗生素類藥物殘留（如三聚氰胺、孔雀石綠）等，可能在輔料使用時引起直接的毒副作用、外源因子污染及有害的免疫應(yīng)答，引發(fā)不良反應(yīng)。因此，動物來源藥用輔料的生產(chǎn)應(yīng)盡可能采用滅活/去除外源因子的原材料，否則，應(yīng)在輔料生產(chǎn)過程中增加能夠有效滅活/去除外源因子的工藝步驟，明確工藝參數(shù)，并對其進行驗證，以確保工藝的穩(wěn)定性和所得終端產(chǎn)品質(zhì)量的批間一致性，使 滅活/去除的外源因子達到安全水平。

 

三、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究

 

動物來源藥用輔料的質(zhì)量控制涉及原材料采集、運輸、生產(chǎn)和終端產(chǎn)品貯藏、流通、使用等各個環(huán)節(jié)，一般應(yīng)基于風(fēng)險評估對原材料、中間體、終端產(chǎn)品進行必要的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究，建立全過程質(zhì) 量可追溯體系。

 

1.質(zhì)量研究。質(zhì)量研究通常可包括理化鑒別、特性分析、功能活性分析、配伍分析等，從而確定相關(guān)的分析方法和限度，并建立與制劑特性和給藥途徑等相匹配的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵中間體，應(yīng)進行質(zhì)量研究并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為保證動物來源藥用輔料的安全，應(yīng)對雜質(zhì)進行深入分析和研究，包括潛在的生物活性雜質(zhì)；應(yīng)進行微生物限度檢查、控制菌檢查和病毒外源因子檢查等；對生產(chǎn)過程中可能直接或間接引入的有機溶劑，應(yīng)保證溶劑殘留符合要求；金屬元素應(yīng)有相應(yīng)控制措施；應(yīng)確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性及控制指標(biāo)，以評估藥用輔 料的批間一致性。

 

2.貯藏。動物來源藥用輔料及其原材料均易受環(huán)境影響，一般應(yīng)選擇合適的包材，并進行全面的穩(wěn)定性研究以確定貯藏條件和有效期/復(fù)驗期。動物來源藥用輔料包裝完成后即應(yīng)置于規(guī)定的條件下貯藏。四、供應(yīng)商審計供應(yīng)商審計范圍和內(nèi)容應(yīng)基于風(fēng)險評估，一般包括對原材料采集和輔料生產(chǎn)、流通、制劑加工等全過程的審計，并保證相關(guān)記錄可追溯。

 

對原材料的供應(yīng)商審計應(yīng)包括但不限于：動物種屬；取材部位；飼養(yǎng)、宰殺、運輸過程；貯藏條件；動物檢驗檢疫；外源因子、農(nóng)藥、 獸藥殘留的風(fēng)險；供應(yīng)能力等。

 

對輔料的供應(yīng)商審計應(yīng)包括但不限于：生產(chǎn)資質(zhì)；生產(chǎn)工藝；工 藝驗證；質(zhì)量控制；貯藏條件和運輸過程等。

 

 

生物制品分包裝及貯運管理

 

本通用技術(shù)要求規(guī)定了生物制品生產(chǎn)過程中分批、分裝與凍干、包裝、貯藏 與運輸?shù)木唧w要求。除另有規(guī)定外，均應(yīng)符合本通用技術(shù)要求。

 

一、分批

 

批 號系用 以區(qū) 分和識 別產(chǎn) 品批的 標(biāo)志 ， 以 避免發(fā) 生混 淆和差 錯。生物制 品 的批號應(yīng)由質(zhì)量管理部門審定。

 

（一）生物制品批號和亞批號的編制

1. 批 號 的 編 碼 順 序 為 “ 年 月 年流 水 號 ” 。年 號應(yīng) 寫公 歷年 號 4 位 數(shù) ， 月 份 寫 2 位數(shù)。年流水號可按生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)某制品批數(shù)編 2 位或 3 位數(shù)。某些制品 還可加英文字母或中文，以表示某特定含義。

2. 亞批號的編碼順序為“批號-數(shù)字序號”。如某制品批號為：200801001，其 亞批號應(yīng)表示為：200801001-1，200801001-2，……。

3. 同 一批 號 的 制品 ， 應(yīng)來 源 一致 、 質(zhì)量 均 一 ，按 規(guī) 定 要 求 抽樣 檢 驗后 ， 能 對整批制品做出評定。

 

（二）批、亞批及批號確定的原則

1. 成 品批 號 應(yīng) 在半 成 品配 制 后確 定 ，半 成 品 配制 日 期 即 為 生產(chǎn) 日 期。非 同 曰或同次配制、混合、稀釋、過濾、分裝的半成品不得作為一批。

2. 制 品的 批 及 亞批 編 制應(yīng) 使 整個 工 藝過 程 清 晰并 可 追 溯 ， 以最 大 限度 保 證 每批制品被加工處理的過程是一致的，并且是均質(zhì)的。

3. 單一批號的亞批編制應(yīng)僅限于以下允許制定亞批的一種情況：

(1) 半成品配制后，在分裝至終容器之前，如須分裝至中間容器，應(yīng)按中間 容器劃分為不同批或亞批；

(2) 半成品配制后，如采用不同濾器過濾，應(yīng)按濾器劃分為不同批或亞批；(3) 半成品配制后直接分裝至終容器時，如采用不同分裝機進行分裝，應(yīng)按

分裝機劃分為不同批或亞批；

(4) 半成品配制后經(jīng)同一臺分裝機分裝至終容器，采用不同滅菌或滅活設(shè)備 進行滅菌或滅活操作、不同凍干機進行凍干，應(yīng)按凍干機劃分為不同亞批 ；同一 亞批制品分裝、凍干后，如存在進一步的工藝處理步驟（例如，血液制品分裝或凍干 后采用 熱處理進行病毒滅活），應(yīng)基于該 工藝對制品質(zhì) 量的影響，對每 個處 理單元的制品設(shè)置相應(yīng)的檢測項目。

4. 同一制品的批號不得重復(fù)；同一制品不同規(guī)格不應(yīng)采用同一批號。

 

二、分裝與凍干

 

本規(guī) 定僅適用 于生物制品的注射劑，其他劑型按“制劑 通則”（通則 0102） 中有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

除另有規(guī)定外，待分裝、冷凍干燥（以下簡稱凍干）的半成品，須經(jīng)質(zhì)量管 理部門確認(rèn)或批準(zhǔn)后，方可進行分裝或分裝凍干。

 

（一）分裝、凍干用容器及用具

1. 用 于分 裝 、 凍干 制 品的 最 終容 器 ，其 質(zhì) 量 標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng) 符 合 國 家藥 品 包裝 用 材 料和容器管理的相關(guān)要求。應(yīng)依據(jù)制品特性、包材相容性等選擇適合的內(nèi)包材。

2. 分 裝容 器 及 用具 的 清潔 、 滅菌 處 理工 藝 應(yīng) 經(jīng)驗 證 并 確 保 達到 清 潔、 滅 菌 效果。

3. 接觸不同制品的分裝容器與用具應(yīng)分別清洗。抗血淸類制品、血液制品、 卡介苗、結(jié)核菌素等分裝容器與用具必須專用。

 

（二）分裝、凍干車間及設(shè)施

1. 分 裝、 凍 干 車間 及 設(shè)施 應(yīng) 符合 現(xiàn) 行中 國 《 葯品 生 產(chǎn) 質(zhì) 量 管理 規(guī) 范》 的 要 求。

2. 分 裝、 凍 干 設(shè)備 的 規(guī)格 和 相關(guān) 技 術(shù)參 數(shù) 應(yīng) 滿足 生 產(chǎn) 工 藝 的要 求 ，設(shè) 備 表 面便于清潔消毒，與制品直接接觸部件便于拆卸、清潔、滅菌和再利用。

3. 以下情況不得使用同一分裝間和分裝、凍干設(shè)施進行分裝、凍干:

(1) 預(yù)防類生物制品與治療類生物制品；

(2) 不同給藥途徑的疫苗；

(3) 減毒活疫苗與滅活疫苗；

(4) 病毒去除和（或）滅活處理前后與的血液制品。

4. 不 同 品種 及 規(guī)格 制品 交 替 使用 同一 分裝 間和 分裝 、 凍 干 設(shè)施 時 應(yīng) 進 行 共 線使用的風(fēng)險評估；在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔和消毒，清潔效果 應(yīng)定期驗證。

 

（三）人員

1. 直 接參 加 分 裝、 凍 干的 人 員， 每 年至 少 應(yīng) 做 1 次 健 康檢 查。凡患 有活 動 性結(jié)核、病毒性肝炎或其他可能污染制品的傳染病患者，不得參加分裝 、凍干工 作。

2. 從 事分 裝 、 凍干 的 操作 人 員應(yīng) 經(jīng) 嚴(yán)格 培 訓(xùn) ，考 核 合 格 后 上崗 ；每次 進 入 分裝、凍干生產(chǎn)區(qū)域的人員應(yīng)嚴(yán)格限定數(shù)量。

 

（四）待分裝半成品的規(guī)定

1. 半 成品 自 配 制完 成 至分 裝 的放 置 時間 應(yīng) 經(jīng) 驗證 ， 除 另 有 規(guī)定 外 ，一 般 應(yīng) 不超過規(guī)定的檢定時間。

2. 待 分裝 制 品 的標(biāo) 識 必須 完 整、 明 確， 標(biāo) 識 內(nèi)容 至 少 應(yīng) 包 括品 名 、批 號 、 配制時間、最晚分裝時間及分裝時限。

3. 存 放待 分 裝 制品 的 容器 應(yīng) 密封 且 無破 損 ， 存放 和 轉(zhuǎn) 移 過 程應(yīng) 采 取嚴(yán) 密 的 防污染措施。

 

（五）分裝要求

1. 分 裝設(shè) 備 和 無菌 分 裝工 藝 應(yīng)經(jīng) 驗 證；除 菌 過濾 系 統(tǒng) 應(yīng) 進 行完 整 性測 試 的 驗證。

2. 分 裝前 應(yīng) 加 強核 對 ，防 止 錯批 或 混批 。分 裝規(guī) 格 或 制 品 顏色 相 同而 品 名 不同的制品不得在同室同時分裝。

3. 分 裝過 程 應(yīng) 嚴(yán)格 按 照無 菌 操作 的 要求 進 行 ，應(yīng) 進 行 全 過 程的 微 生物 和 懸 浮粒子動態(tài)監(jiān)測并符合要求。

4. 除另有規(guī)定外， 制品應(yīng)盡量采用原容器直接分裝，同一容器的制品，應(yīng) 根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定分裝時間，最長不超過 24 小時。

5. 液體制品分裝后立即密封，凍干制品分裝后應(yīng)立即凍干。除另有規(guī)定外， 應(yīng)采取減壓法或其他適宜的方法進行容器密閉性檢查。用減壓法時，應(yīng)避免將安 瓿泡入液體中。經(jīng)熔封的制品應(yīng)逐瓶進行容器密封性檢查，其他包裝容器的密封 性應(yīng)進行抽樣檢查。

6. 活 疫苗 及 其 他對 溫 度敏 感 的制 品 ，在 分 裝 過程 中 制 品 的 溫度 應(yīng) 根據(jù) 相 關(guān) 驗 證試 驗 和 穩(wěn)定性 考察 結(jié)果 確定 ，最 高不 得 超過 25°C 。除另 有規(guī) 定外， 分裝 后 的制品應(yīng)盡快移入 2?8℃環(huán)境貯存。

7. 混懸狀制品或含有吸附劑的制品，在分裝過程中應(yīng)保持混合均勻。

8. 制品實際分裝量：

（1）瓶裝 液體制 品的實際裝量應(yīng)多于 標(biāo)簽標(biāo) 示量，應(yīng)根據(jù)所選用 最終容 器 的尺寸，以及待分裝制品溶液黏度的不同，適度補加裝量，以保證每瓶的抽出量 不 低于 標(biāo) 簽 上 所 標(biāo) 示 的 數(shù) 量 。如 ， 分裝 100ml 者 可補 加 4.0ml ；分 裝 50ml 者 可 補加 1.0ml；分裝 20ml 者可補加 0.60ml；分裝 10ml 者可補加 0.50ml；分裝 5ml 者 可 補 加 0.30ml ；分 裝 2ml 者 可 補 加 0.15ml ；分 裝 1ml 者可 補 加 0.10ml；分 裝 0.5ml 者可補加 0.10ml；

（2）預(yù)裝式注射器制品的實際裝量應(yīng)不低于標(biāo)示量。

 

（六）凍干要求

1. 應(yīng) 根據(jù) 制 品 的不 同 特性 研 究確 定 凍干 工 藝 。凍 干 設(shè) 備 及 工藝 應(yīng) 按實 際 凍 干批量進行驗證。凍干過程應(yīng)有自動掃描記錄。凍干全過程應(yīng)嚴(yán)格無菌操作。

2. 真 空封 口 者 應(yīng)在 成 品檢 定 中測 定 真空 度 。充氮 封 口 應(yīng) 充 足氮 量 ，氮 氣 標(biāo) 示純度應(yīng)不低于 99.99%。

 

（七）分裝、凍干標(biāo)識和記錄

1. 分裝、凍干后之制品應(yīng)有標(biāo)識，內(nèi)容至少包括：制品名稱、批號、規(guī)格、 數(shù)量、分裝或凍干日期等。

2. 分 裝記 錄 應(yīng) 包括 分 裝器 具 和過 濾 系統(tǒng) 的 滅 菌處 理 記 錄 和 過濾 系 統(tǒng)的 完 整 性測試結(jié)果等。

 

（八）抽樣、檢定

1. 成 品應(yīng) 每 批 抽樣 進 行全 檢 ，如 分 亞批 ， 應(yīng) 根據(jù) 亞 批 編 制 的情 況 確定 各 亞 批需分別進行檢測的項目。

2. 抽 樣應(yīng) 具 有 代表 性 ，應(yīng) 在 分裝 過 程的 前 、 中、 后 階 段 或 從凍 干 柜不 同 板 層、不同位點進行抽樣；分裝過程中如發(fā)生可能影響制品質(zhì)量的偏差時 ，抽樣還 應(yīng)包括對發(fā)生上述偏差的適當(dāng)階段抽取的樣品。

3. 根據(jù)實際生產(chǎn)情況，成品檢定部分項目可在貼簽或包裝前抽樣進行檢定。

 

三、包裝

 

生 物 制 品 包 裝 涉 及 的 說 明 書 及 標(biāo) 簽 管 理 應(yīng) 符 合 國 家 藥 品 監(jiān) 督 管 理 部 門 的 相 關(guān)規(guī)定。

 

（一）包裝車間要求

1. 包 裝 車間 的 設(shè)施 及包 裝 材 料應(yīng) 符合 中國 現(xiàn)行 《藥 品 生 產(chǎn) 質(zhì)量 管 理 規(guī) 范 》 要 求。包 裝 車 間 應(yīng)干 凈整 潔， 環(huán) 境溫 度應(yīng) 不 高于 25 ℃ 。如 制品 貯存 溫度 與包 裝環(huán)境溫度不一致，應(yīng)通過驗證確定包裝時限。

2. 已分裝或凍干后制品，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核并確認(rèn)后，方可進行包裝。2. 同 一 車間 有 數(shù)條 包裝 生 產(chǎn) 線同 時進 行包 裝時 ，各 包 裝 線 之間 應(yīng) 有 隔 離 設(shè)施。外觀相似的制品不得在相鄰的包裝線上包裝。每條包裝線均應(yīng)標(biāo)明正在包裝 的制品名稱及批號。

 

（二）燈視檢查（以下簡稱燈檢）

1. 除 另有 規(guī) 定 外， 熔 封后 的 安瓿 或 密封 的 分 裝容 器， 在燈 檢 前 應(yīng)進 行容 器 密封性檢查。

2. 制 品在 包 裝 前應(yīng) 按 照各 論 中的 要 求進 行 外 觀檢 查 ， 制 品 燈檢 應(yīng) 符合 以 下 要求：

(1) 人工燈檢

① 燈檢應(yīng)采用日光燈（光照度應(yīng)為 1000?3000lx)，其背景和光照度按制品 的性狀調(diào)整；

② 燈檢人員的視力應(yīng)每半年檢査一次，視力應(yīng)在 4.9 或 4.9 以上，矯正視力 應(yīng)在 5.0 或 5.0 以上，無色盲；

③ 凡制 品顏色 或澄明度異常、有異 物或有 搖不散的凝塊、有結(jié) 晶析出 、封 口不嚴(yán)、有黑頭或裂紋等應(yīng)全部剔除，有專門規(guī)定者應(yīng)按相關(guān)各論執(zhí)行。

(2) 全自動燈檢

應(yīng)對相關(guān)設(shè)備進行驗證，并對比評估全自動燈檢和人工燈檢的檢測效能（如 Knapp-Kushner 測試），設(shè)備使用前應(yīng)進行校準(zhǔn)和檢查。

 

（三）標(biāo)簽和藥品說明書

1. 藥 品包 裝 標(biāo) 簽和 說 明書 的 體例 、 規(guī)范 和 編 寫印 制 應(yīng) 符 合 《中 華 人民 共 和 國藥品管理法》及國家藥品監(jiān)督管理部門的有關(guān)規(guī)定。

1.藥品說明書應(yīng)與國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容一致。

2.藥品包裝標(biāo)簽的文字表述應(yīng)以藥品說明書為依據(jù)，不得超出說明書內(nèi)容， 不得加入無關(guān)的文字和圖案。

4. 應(yīng) 在說 明 書 中載 明 必要 的 風(fēng)險 提 示， 以 警 示臨 床 使 用 ， 如本 品 為皮 內(nèi) 注 射， 嚴(yán)禁皮 下或肌肉注射（如：皮內(nèi)注射用卡介苗）；人血液制 品應(yīng)注 明病毒安 全性風(fēng)險提示供臨床使用時權(quán)衡利弊。

5. 生 產(chǎn)過 程 使 用抗 生 素、 甲 醛、 裂 解劑 等 原 材料 時 ， 應(yīng) 在 制品 的 說明 書 中注明對所用原材料過敏者不得使用的相關(guān)警示語。

 

（四）包裝

1. 已分裝或凍干后制品，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核并確認(rèn)后，方可進行包裝。

2. 包 裝 前， 應(yīng) 按質(zhì) 量管 理 部 門發(fā) 出的 包裝 通知 單所 載 明 的 相關(guān) 內(nèi) 容 （ 如 品名、批號、有效期等）準(zhǔn)備瓶簽或印字戳。瓶簽上的字跡應(yīng)清楚。

 

3. 包 裝過 程 中 應(yīng)仔 細 核對 相 關(guān)信 息 ，防 止 錯 誤和 混 淆 。在 包裝 過 程中 ， 如 發(fā)現(xiàn)制品的外觀異常、容器破漏或有異物者應(yīng)剔除。

4. 瓶 簽應(yīng) 與 容 器貼 實 ，不 易 脫落 ， 瓶簽 內(nèi) 容 不得 用 粘 貼 或 剪貼 的 方式 進 行 修改或補充。直接印字的制品字跡應(yīng)清楚。

5. 不 同制 品 或 同一 制 品不 同 規(guī)格 ， 其瓶 簽 應(yīng) 采用 不 同 顏 色 或式 樣 ，以 便 于 識別。

6. 每個最小包裝盒內(nèi)均應(yīng)附有藥品說明書。

7. 外 包裝 箱 標(biāo) 簽內(nèi) 容 應(yīng)直 接 印在 包 裝箱 上 。批號 和 有 效 期 采用 打 碼機 直 接 打印在包裝箱上，字跡應(yīng)清楚，不易脫落和模糊。

8. 制 品包 裝 全 部完 成 后， 應(yīng) 及時 清 場并 填 寫 清場 記 錄 ， 同 時應(yīng) 對 包裝 材 料 和制品數(shù)量進行物料平衡計算；完成包裝的成品應(yīng)及時交送成品庫。

 

四、貯藏與運輸

 

生物制品貯藏和運輸管理應(yīng)符合國家對藥品流通和運輸?shù)南嚓P(guān)要求。本規(guī)定適用于生物制品成品的貯藏和運輸管理。中間品、原液、半成品的貯藏和運輸管理應(yīng)符合本版藥典各論或批準(zhǔn)的要求。

 

（一）生物制品貯藏管理要求

1. 制 品的 貯 藏 條件 （ 包括 溫 、濕 度 ，是 否 需 避光 ） 應(yīng) 經(jīng) 驗 證， 并 符合 相 關(guān) 各論或批準(zhǔn)的要求，除另有規(guī)定外，貯藏溫度為 2~8°C。

2. 應(yīng) 配備 專 用 的冷 藏 設(shè)備 或 設(shè)施 用 于制 品 貯 藏， 并 按 照 現(xiàn) 行《 藥 品生 產(chǎn) 質(zhì) 量管理規(guī)范》的要求劃分區(qū)域，并分門別類有序存放。

(1) 倉儲區(qū)的設(shè)計和建造應(yīng)合理。倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序貯藏 成品；

(2) 倉儲區(qū)的貯存條件應(yīng)符 合制品規(guī)定的條件（如溫、濕度，避光 ）和安全 要求，應(yīng)配備用于冷藏設(shè)備或設(shè)施的溫度監(jiān)控系統(tǒng)；

(3) 應(yīng)對冷庫，儲運溫、濕度監(jiān)測系統(tǒng)以及冷藏運輸?shù)脑O(shè)施或設(shè)備進行使用前驗證、使用期間的定期驗證及停用時間超過規(guī)定時限的驗證；

(4) 應(yīng)由專人負(fù)責(zé)對貯存、運輸設(shè)施設(shè)備進行定期檢查、清潔和維護 ，并建 立記錄和檔案。

3. 應(yīng) 建 立制 品 出入 庫記 錄 ， 應(yīng)建 立成 品銷 售、 出庫 復(fù) 核 、 退回 、 運 輸 、 不 合格藥品處理等相關(guān)記錄，記錄應(yīng)真實、完整、準(zhǔn)確、有效和可追溯。

 

（二）生物制品運輸管理要求

1. 生 物制 品 中 所含 活 性成 分 對溫 度 敏感 ， 應(yīng) 在規(guī) 定 的 運 輸 條件 下 采用 最 快 速的運輸方式，縮短運輸時間.

2. 除 另 有 規(guī)定 外， 應(yīng) 采用 冷鏈 運 輸 。冷 鏈 運輸 ，即 運輸 全 過 程， 包括 裝 卸 搬運、轉(zhuǎn)換運輸方式，外包裝箱組裝與拆除等環(huán)節(jié)，都能使制品始終保持在一定 溫度下。疫苗冷鏈運輸應(yīng)符合國家相關(guān)規(guī)定。

3. 采 用冷 鏈 運 輸時 ， 應(yīng)對 冷 鏈運 輸 設(shè)施 或 設(shè) 備進 行 驗 證 ， 并定 期 進行 再 驗 證；應(yīng)由專人負(fù)責(zé)對冷鏈運輸設(shè)施設(shè)備進行定期檢查、清潔和維護，并建立記錄 和檔案。

4. 制 品的 運 輸 溫度 應(yīng) 符合 各 論或 批 準(zhǔn)的 溫 度 要求 ， 溫 度 范 圍的 確 定應(yīng) 依 據(jù) 制品的穩(wěn)定性試驗的驗證結(jié)果。

5. 運輸時應(yīng)避免運輸過程中震動對制品質(zhì)量的影響。

6. 生 物制 品 運 輸過 程 中可 能 存在 難 以避 免 的 短暫 脫 冷 鏈 時 間， 應(yīng) 依據(jù) 脫 冷 鏈時間和溫度對制品質(zhì)量影響的相關(guān)研究，確定可允許的脫冷鏈時間和可接受的 溫度限度。