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關(guān)于發(fā)布抗精神病藥物的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告
（2018年第114號(hào)）
為指導(dǎo)和規(guī)范抗精神病藥物臨床試驗(yàn)，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《抗精神病藥物的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。
特此通告。
國家藥監(jiān)局
2018年11月6日
附件
抗精神病藥物的臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
一、概述
抗精神病藥是指能夠緩解精神病性癥狀并預(yù)防精神病性癥狀復(fù)發(fā)的一類藥物。依照DSM-5診斷系統(tǒng)，精神分裂癥譜系及其他精神病性障礙中的各種疾病，均可能使用到抗精神病藥進(jìn)行治療。本指導(dǎo)原則中，抗精神病藥是指用于治療精神分裂癥（Schizophrenia）的藥物。
本指導(dǎo)原則主要適用于在我國研發(fā)的抗精神病創(chuàng)新藥，著重對(duì)確證性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)提出建議，供藥物研發(fā)的申辦者和研究者參考。與其他各類創(chuàng)新藥研發(fā)有共性原則的內(nèi)容，例如臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗(yàn)、上市后研究的要求等，未涵蓋于本指導(dǎo)原則的范疇。
應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）、國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。
二、基本原則
與其他創(chuàng)新藥一樣，抗精神病藥的臨床研發(fā)也應(yīng)本著“以說明書為目標(biāo)導(dǎo)向”的臨床研究模式。整個(gè)臨床研究計(jì)劃要設(shè)定明確的終極目標(biāo)與清晰的研究路徑，每個(gè)具體的臨床試驗(yàn)應(yīng)有明確的研究目的。
在每個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行階段性獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以決定終止或繼續(xù)進(jìn)行臨床研究。
臨床試驗(yàn)應(yīng)科學(xué)地進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析，保證試驗(yàn)過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，并完整真實(shí)地呈現(xiàn)在臨床試驗(yàn)報(bào)告中。
在設(shè)計(jì)抗精神病藥臨床試驗(yàn)時(shí)，建議咨詢有臨床研究經(jīng)驗(yàn)的精神科臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，討論確定試驗(yàn)方案。
三、確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮要點(diǎn)
（一）研究目的
精神分裂癥是一種原因未明的疾病，由復(fù)雜病理機(jī)制導(dǎo)致的不同癥狀群構(gòu)成。目前，精神分裂癥主要依靠癥狀學(xué)及病程進(jìn)行診斷，臨床治療也主要定位在緩解癥狀。精神分裂癥的臨床表現(xiàn)主要由陽性癥狀群、陰性癥狀群、認(rèn)知功能障礙、情感癥狀和興奮激越等組成，可以某一種為主，也可多種兼有。
因此，抗精神病藥的確證性臨床試驗(yàn)的主要研究目的可以劃分為以下兩種情況：
第一種，證明藥物對(duì)精神分裂癥整體癥狀的治療作用（整體癥狀并非指疾病的全部癥狀，而是指在研究目的中不對(duì)癥狀進(jìn)行陽性或陰性等的選擇）。同時(shí)，根據(jù)藥理學(xué)機(jī)制特點(diǎn)，可以將陽性癥狀、陰性癥狀或認(rèn)知功能障礙作為關(guān)鍵次要研究目的。在證明了藥物對(duì)整體癥狀具有治療作用的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)一步分析是由哪個(gè)癥狀群的改善而主導(dǎo)了治療作用的產(chǎn)生。
第二種，證明藥物對(duì)精神分裂癥某一種或幾種癥狀群（陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知功能障礙、興奮激越等）的治療作用。
依據(jù)《精神分裂癥防治指南（第二版）》中建議，精神分裂癥需要全程的長(zhǎng)期治療，包括急性期、鞏固期（穩(wěn)定期）和維持期（康復(fù)期）。急性期治療的主要目的是降低精神病性癥狀和相關(guān)癥狀的嚴(yán)重性；鞏固期治療的主要目的是采用急性期所用的有效藥物和劑量鞏固治療至少６個(gè)月，防止已緩解的癥狀復(fù)發(fā)；維持期治療的主要目的是維持癥狀持續(xù)緩解，預(yù)防復(fù)發(fā)。維持治療的時(shí)間在首發(fā)患者至少需要2年，一次復(fù)發(fā)的患者需要3至5年，多次復(fù)發(fā)的患者需要5年以上甚至終生。
因此，抗精神病藥的確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)證明藥物在診療指南推薦的“全病程治療”中能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)癥狀的良好控制，并具有可接受的安全性。試驗(yàn)應(yīng)包括證明藥物能夠緩解癥狀和藥物能夠維持療效兩個(gè)部分，同時(shí)，相應(yīng)提供短期安全性和相對(duì)長(zhǎng)期的安全性證據(jù)。原則上，在確證藥物能夠緩解癥狀且短期安全性良好的基礎(chǔ)上，還應(yīng)進(jìn)一步開展證明藥物維持療效和相對(duì)長(zhǎng)期安全性的臨床試驗(yàn)。
（二）受試者
根據(jù)研究目的選擇受試者。如果研究目的是證明藥物對(duì)精神分裂癥整體癥狀的治療作用。通常，建議選擇初次發(fā)作或多次發(fā)作、處于急性發(fā)作期且目前未接受抗精神病藥治療的患者。如果必須使用正在接受抗精神病藥治療的患者，應(yīng)設(shè)計(jì)足夠時(shí)間的導(dǎo)入期對(duì)既往藥物進(jìn)行清洗。
如果研究目的是證明藥物對(duì)精神分裂癥某一種或幾種癥狀群的治療作用。應(yīng)設(shè)計(jì)合理的入排標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合研究目的的受試者。入排標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素包括但不限于病史條件、病程條件、癥狀嚴(yán)重程度量表評(píng)分條件。如果采用加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)，還應(yīng)考慮基礎(chǔ)治療藥物條件。
建議采用國際疾病分類（International Classification of Diseases，ICD）或精神疾病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM）診斷系統(tǒng)進(jìn)行受試人群的篩選。
建議采用基于ICD和DSM系統(tǒng)開發(fā)的、已被廣泛驗(yàn)證的診斷性量表作為診斷標(biāo)準(zhǔn)化工具，如《DSM精神疾病用臨床定式檢查》（Structured Clinical Interview for DSM Disorders，SCID）或《簡(jiǎn)明國際神經(jīng)精神訪談》（Mini-international Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.）。
基于量表評(píng)分的嚴(yán)重程度篩選與研究目的相關(guān)。如果研究目的是證明藥物對(duì)精神分裂癥整體癥狀的治療作用，通常，建議陽性與陰性癥狀量表（The Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）總分≥70分；臨床總體印象量表-疾病嚴(yán)重程度（Clinical Global Impressions Scale-Severity，CGI-S）評(píng)分≥4分。量表單項(xiàng)分的要求可根據(jù)研究目的，在試驗(yàn)方案中予以明確規(guī)定。
如果研究目的是證明藥物對(duì)精神分裂癥某一種或幾種癥狀群的治療作用，應(yīng)根據(jù)與研究目的的相關(guān)性確定量表中癥狀群評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。通常，建議PANSS量表中與研究目的相關(guān)或相關(guān)性強(qiáng)的關(guān)鍵條目的單項(xiàng)評(píng)分≥4分，必要時(shí)，與研究目的不相關(guān)或相關(guān)性弱的關(guān)鍵條目的單項(xiàng)評(píng)分≤3分。
如果選擇其他診斷系統(tǒng)、診斷標(biāo)準(zhǔn)化工具、基于量表評(píng)分的嚴(yán)重程度篩選標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)在試驗(yàn)方案中闡述依據(jù)。
（三）試驗(yàn)類型
抗精神病藥的確證性臨床試驗(yàn)應(yīng)包括證明藥物能夠緩解癥狀和藥物能夠維持療效兩個(gè)部分。
1.短程試驗(yàn)
短程試驗(yàn)的主要目的是證明藥物緩解癥狀的作用。觀察期（雙盲治療期）通常需要至少6周。
2.長(zhǎng)程試驗(yàn)
長(zhǎng)程試驗(yàn)的主要目的是證明藥物維持療效的作用。通常，長(zhǎng)程試驗(yàn)有以下兩種設(shè)計(jì)方法：
平行對(duì)照試驗(yàn)：可以是短程試驗(yàn)的延續(xù)。觀察期通常不少于6個(gè)月。
隨機(jī)撤藥試驗(yàn)：隨機(jī)撤藥試驗(yàn)分為兩個(gè)階段。
第一階段：所有受試者均服用試驗(yàn)藥物，采用開放、非對(duì)照設(shè)計(jì)，建議持續(xù)治療12周（包括滴定導(dǎo)入期和至少6至8周的劑量穩(wěn)定期）。
第二階段：符合要求的受試者進(jìn)入雙盲期，隨機(jī)分入試驗(yàn)藥組或安慰劑組，觀察兩組的復(fù)發(fā)情況。受試者持續(xù)接受治療直至達(dá)到預(yù)先規(guī)定的復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)或研究結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)，如在觀察到多少起復(fù)發(fā)事件之后結(jié)束試驗(yàn)或期中分析結(jié)果陽性（試驗(yàn)藥組優(yōu)于安慰劑組）的情況下結(jié)束試驗(yàn)。
從穩(wěn)定期進(jìn)入雙盲期時(shí)，受試者須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定期內(nèi)劑量無變化，或者劑量變化在方案事先規(guī)定的允許范圍內(nèi)；沒有復(fù)發(fā)事件；PANSS總分<70（根據(jù)研究目的允許相應(yīng)調(diào)整）；和/或PANSS量表中與研究目的相關(guān)或相關(guān)性強(qiáng)的癥狀群的單項(xiàng)評(píng)分≤3分（根據(jù)研究目的允許相應(yīng)調(diào)整）。
本指導(dǎo)原則中建議的觀察期并非強(qiáng)制規(guī)定的截止時(shí)間點(diǎn)，建議根據(jù)藥物特征和研究目的，確定合理的觀察期，并在試驗(yàn)方案中闡述依據(jù)。
（四）評(píng)估指標(biāo)
目前，無論是在臨床診療中還是在藥物臨床試驗(yàn)中，對(duì)精神分裂癥嚴(yán)重程度及抗精神病藥療效的評(píng)估尚缺乏可靠的客觀指標(biāo)。使用經(jīng)過驗(yàn)證的具有良好信效度的量表是目前通行的評(píng)估方法。
PANSS可以區(qū)別精神分裂癥的各個(gè)癥狀群，不僅能夠評(píng)估精神分裂癥整體癥狀及其嚴(yán)重程度的改善，也可以評(píng)估各個(gè)癥狀群及其嚴(yán)重程度的改善，具有癥狀嚴(yán)重程度的詳細(xì)操作標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的信效度，是抗精神病藥研發(fā)中應(yīng)用最廣泛的量表。目前，建議在抗精神病藥的確證性臨床試驗(yàn)中采用PANSS作為療效指標(biāo)評(píng)估工具，包括主要療效指標(biāo)，以及以癥狀群為對(duì)象的次要療效指標(biāo)。
次要療效指標(biāo)的評(píng)估工具，包括臨床總體印象量表、認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表、性功能評(píng)價(jià)量表、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)量表等。在試驗(yàn)方案中，應(yīng)闡述所選擇的量表的合理性依據(jù)。
通常，建議以試驗(yàn)觀察終點(diǎn)相對(duì)于基線的主要療效指標(biāo)（量表評(píng)分）的變化值作為最主要的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)象，其統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果作為評(píng)價(jià)藥物療效的最主要的依據(jù)。在以藥物的維持療效為研究目的的長(zhǎng)程試驗(yàn)中，根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以采用短程試驗(yàn)主要療效指標(biāo)的延續(xù)觀察或者采用復(fù)發(fā)相關(guān)指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)。
有效率、緩解率和復(fù)發(fā)（復(fù)燃）率作為人群獲益的指標(biāo)，在藥品上市后的臨床診療實(shí)踐中具有重要的指導(dǎo)與參照意義。因此，基于主要療效指標(biāo)（量表評(píng)分）計(jì)算所得的有效率、緩解率和復(fù)發(fā)（復(fù)燃）率通常作為關(guān)鍵次要療效指標(biāo)，是評(píng)價(jià)藥物療效的支持性依據(jù)。
有效指治療后癥狀減輕，代表出現(xiàn)了有臨床意義的療效。通常，以主要療效指標(biāo)（量表評(píng)分）變化率≥50%來定義。
緩解是指治療后癥狀幾乎完全消失或完全消失。緩解至少包括兩個(gè)維度：癥狀維度和時(shí)間維度，即癥狀明顯改善或消失，并且，能夠維持一段時(shí)間（通常為6個(gè)月）。
復(fù)發(fā)是指在經(jīng)過一段沒有或幾乎沒有癥狀的時(shí)間后，主要精神病性癥狀的重新出現(xiàn)。在藥物臨床試驗(yàn)中，復(fù)發(fā)能夠較全面和確切的反映疾病與藥物治療效果之間的關(guān)系。復(fù)燃是指本次發(fā)作時(shí)的癥狀在停止藥物治療后即刻或幾乎即刻再次出現(xiàn)或加重，通常用于描述用藥時(shí)間過短（相對(duì)不當(dāng)?shù)闹委熜袨椋┮灾劣诎Y狀未達(dá)到良好控制的情況。無論是復(fù)發(fā)還是復(fù)燃都是具有臨床意義的指標(biāo)，可以根據(jù)藥物特點(diǎn)和研究目的進(jìn)行選擇，需在試驗(yàn)方案中闡述合理依據(jù)并給出明確的量化標(biāo)準(zhǔn)。
復(fù)發(fā)時(shí)間指自癥狀緩解后記錄到首個(gè)復(fù)發(fā)事件之間的時(shí)間。在隨機(jī)撤藥試驗(yàn)中，指自隨機(jī)分組至雙盲期治療中記錄到首個(gè)復(fù)發(fā)事件之間的時(shí)間。試驗(yàn)方案中應(yīng)對(duì)復(fù)發(fā)事件及復(fù)發(fā)給出明確的可操作性的量化標(biāo)準(zhǔn)，如：復(fù)發(fā)是指出現(xiàn)以下任一情況：住院治療（復(fù)發(fā)前未住院，由于精神分裂癥癥狀惡化而住院）；增加門診就診頻率或需要緊急干預(yù)；需要改變治療方案；出現(xiàn)有臨床意義的異常行為，如傷人、自殺或自傷等；PANSS總分及單項(xiàng)分的變化（應(yīng)給出量化標(biāo)準(zhǔn)）。
目前沒有統(tǒng)一的對(duì)于精神分裂癥有效（率）、緩解（率）、復(fù)發(fā)（率）、復(fù)燃（率）、復(fù)發(fā)時(shí)間等指標(biāo)的量化標(biāo)準(zhǔn)。建議進(jìn)行充分調(diào)研和文獻(xiàn)匯總，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)與專家共識(shí)，確定明確的可操作性的量化標(biāo)準(zhǔn)，在試驗(yàn)方案中進(jìn)行闡述，并提供依據(jù)。
抗精神病藥常見的安全性風(fēng)險(xiǎn)包括但不限于：錐體外系反應(yīng)、心血管安全性風(fēng)險(xiǎn)、自殺風(fēng)險(xiǎn)、體重與代謝異常、性功能障礙、惡性綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血液學(xué)異常等。在臨床試驗(yàn)中，建議對(duì)已知安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，同時(shí)，根據(jù)藥物藥理學(xué)機(jī)制及受試者特征，對(duì)潛在的其他安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
（五）對(duì)照藥
建議根據(jù)研究目的、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類別、評(píng)估指標(biāo)等合理選擇對(duì)照藥。如果采用優(yōu)效設(shè)計(jì)，對(duì)照藥可以是陽性藥或安慰劑。如果采用非劣效設(shè)計(jì)，對(duì)照藥應(yīng)包括陽性藥和安慰劑，即三臂試驗(yàn)。在三臂試驗(yàn)中，安慰劑可以作為內(nèi)部質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)，保證研究結(jié)果的可靠性。
通常，陽性對(duì)照藥建議選擇藥理學(xué)機(jī)制相似的藥物。全新靶點(diǎn)/機(jī)制藥物的試驗(yàn)，可以選擇國內(nèi)已上市的、臨床應(yīng)用廣泛的、有循證證據(jù)的安全有效治療藥物作為陽性對(duì)照藥。如有原研藥品，建議作為首選。
安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案規(guī)定的退出與終止程序，最大程度地降低受試者風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)，可考慮在嚴(yán)密管理與監(jiān)測(cè)的精神科病房?jī)?nèi)開展安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。
（六）合并治療
建議對(duì)臨床試驗(yàn)中的合并用藥進(jìn)行明確嚴(yán)格的規(guī)定。對(duì)于允許使用的合并用藥，無論是試驗(yàn)前即可服用還是試驗(yàn)中允許服用的，均應(yīng)明確其使用條件，列出可接受的劑量范圍及使用期限。
心理咨詢、康復(fù)治療和物理治療等是精神科臨床中常見的輔助治療方式。這些方式本身可能對(duì)緩解癥狀有所助益，也可能會(huì)增加安慰劑效應(yīng)，從而影響對(duì)試驗(yàn)藥物安全有效性的客觀評(píng)價(jià)，特別是當(dāng)這些方式的運(yùn)用在各個(gè)研究中心間不統(tǒng)一時(shí)。建議根據(jù)藥物特征及治療定位，預(yù)先在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定是否允許使用輔助治療方式，并對(duì)試驗(yàn)過程中發(fā)生的所有輔助治療方式進(jìn)行詳細(xì)記錄，在試驗(yàn)結(jié)果分析時(shí)，討論其對(duì)藥物安全有效性評(píng)價(jià)的影響。
（七）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析
統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中應(yīng)清晰描述主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義，包括具體觀察和測(cè)量的方法、觀察時(shí)點(diǎn)、指標(biāo)屬性。如果主要指標(biāo)需要通過計(jì)算得到，則需給出相應(yīng)的計(jì)算公式。
臨床試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)集一般包括意向治療分析（Intention to Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）。通常，建議同時(shí)采用FAS和PPS進(jìn)行主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析，且要求對(duì)二者的結(jié)論進(jìn)行比較分析。
安全性分析的資料主要來源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。建議對(duì)不良事件采用統(tǒng)一的編碼詞典進(jìn)行編碼，比如藥事管理的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。對(duì)不良事件的分析，應(yīng)按事件發(fā)生的頻數(shù)、頻次和發(fā)生率描述，進(jìn)行組間發(fā)生率的比較。
期中分析的時(shí)點(diǎn)、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。對(duì)于確證性臨床試驗(yàn)，原則上不得進(jìn)行計(jì)劃外期中分析。